Ảnh chụp màn hình cho thấy nhân vật chính Leon đấu với một xác sống tại sở cảnh sát. Các mô hình nhân vật và vật phẩm là các yếu tố di chuyển duy nhất của đồ họa. Các hình nền là hình ảnh tĩnh được kết xuất sẵn, cho phép tăng mức độ chi tiết đồ họa lên cao hơn.[1]

Là một trò chơi kinh dị sinh tồn, Resident Evil 2 có cơ chế chơi cơ bản giống như bản tiền nhiệm, Resident Evil. Người chơi khám phá một thành phố hư cấu trong khi phải giải những câu đố và chiến đấu với quái vật[2]. Hai nhân vật chính có thể được trang bị súng, nhưng đạn dược bị hạn chế, nhằm bổ sung yếu tố chiến thuật cho việc sử dụng vũ khí[2].[3] Trên màn hình trạng thái, người chơi có thể kiểm tra tình trạng của các nhân vật chính, sử dụng thuốc để chữa lành vết thương và chỉ định vũ khí.[4][5] Sức khỏe hiện tại của các nhân vật cũng có thể được xác định bởi tư thế và tốc độ di chuyển của họ. Ví dụ, một nhân vật sẽ ôm bụng đau đớn nếu bị thương và sẽ đi khập khiễng nếu sắp chết. Các nhân vật chính có thể mang theo một số lượng vật phẩm hạn chế và phải lưu trữ những thứ khác trong các hộp được đặt trên khắp thế giới trong trò chơi[2].[6] Mỗi nhân vật chính được một đối tác hỗ trợ trong suốt quá trình của câu chuyện. Những nhân vật này đi cùng người chơi trong một số cảnh nhất định và đôi khi có thể chơi được.[1][7] Một số phòng có chứa máy đánh chữ mà người chơi có thể sử dụng để lưu trò chơi. Tuy nhiên, mỗi lần lưu lại sử dụng một trong số các dải mực giới hạn mà người chơi phải thu thập[8].[9] Đồ họa của Resident Evil 2 bao gồm thời gian thực - cộng thêm chuyển động thời gian - mô hình nhân vật và vật thể đa giác, được đặt chồng lên trên các tấm nền được kết xuất sẵn từ các góc quay cố định[2][10]. Trò chơi sử dụng kiểu điều khiển của xe tăng, nghĩa là nhấn lên sẽ di chuyển nhân vật theo hướng họ đối mặt, quay ngược xuống và xoay trái và phải, bất kể góc nhìn của máy quay.[11]

Bổ sung chính so với phiên bản trước đó là "Hệ thống chuyển hướng",[12] trong đó mỗi nhân vật trong hai nhân vật phải đối mặt với các câu đố và cốt truyện khác nhau trong các tình huống tương ứng[2]. Sau khi kết thúc kịch bản "A" với một nhân vật chính, thì kịch bản "B" gồm các sự kiện được mô tả từ góc nhìn của nhân vật kia, được mở khóa.[13] Người chơi có tùy chọn bắt đầu kịch bản "A" với một trong hai nhân vật chính, dẫn đến tổng cộng bốn kịch bản khác nhau.[14] Các hành động được thực hiện trong lần chơi thứ nhất ảnh hưởng đến lần thứ hai. Ví dụ, một số vật phẩm có sẵn sẽ có thể bị thay đổi[2]. Sau mỗi lần chơi, người chơi sẽ nhận được một thứ hạng dựa trên tổng thời gian thực hiện để hoàn thành kịch bản cũng như dựa trên số lần lưu và các vật phẩm hồi máu đặc biệt được sử dụng.[15] Tùy thuộc vào thành tích của người chơi, vũ khí và trang phục có thể được mở khóa như một phần thưởng.[13] Phiên bản gốc của Resident Evil 2 chứa hai minigame độc lập: "The 4th Survivor" và "The To-fu Survivor". Trong cả hai minigame này, người chơi phải đạt được mục tiêu khi chiến đấu với mọi quái vật trên đường đi chỉ với vài vật phẩm mặc định.[16] Tất cả các phiên bản sau (trừ phiên bản Nintendo 64) đều thêm một minigame thứ ba, "Extreme Battle", bao gồm bốn nhân vật và ba màn chơi.[16][17]